Rimegepant je jediný antagonista receptoru CGRP na světě, který využívá patentovanou technologii orálně se rozpadajících tablet a je prvním lékem na světě, který lze použít jak k léčbě, tak k prevenci akutních migrénových záchvatů.
Dne 27. února 2020 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) prodej tablet remdesiviru panikol sulfátu pod obchodním názvem Nurtec® ODT.
Hlavní syntetické cesty k získání účinné farmaceutické látky remepiridu jsou dosud dvě cesty zveřejněné původním výrobcem, společností Bristol-Myers Squibb, za použití (6S,9R)-6-(2,3-difluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cykloheptatrienpyridin-5-on (sloučenina 1) jako výchozí látka.
Postup 1: Remegapan se připravuje šestistupňovou reakcí, která zahrnuje mimo jiné: redukci ketonové skupiny borohydridem sodným, chloraci hydroxylové skupiny trifenylfosfinem a N-chlorsukcinimidem, substituci atomu chloru azidem sodným, desilikonizaci tetrabutylamoniumfluoridem, kopulaci a redukci azidové skupiny trimethylfosfinem. Postup je znázorněn níže (obr. 3):
Postup 2: Za použití sloučeniny 1 jako výchozí látky se remepam syntetizuje ve třech krocích (jednokroková reakce tetraisopropoxytitanu, oxidu hlinitého a palladia na uhlíku za vzniku klíčového meziproduktu 2a, deprotekce za vzniku klíčového meziproduktu 2b a kopulace). Postup je znázorněn níže (obrázek 4):
Jak je patrné ze strukturního vzorce, molekula účinné farmaceutické látky Remegapan má tři chirální centra. Vytvoření chirálního aminu v poloze 5 cykloheptanu představuje významnou výzvu pro zvýšení produkce účinné farmaceutické látky. Další výzkum se zaměří na zlepšení syntetického procesu klíčových meziproduktů 2a/2b.
Patent CN114957247A popisuje metodu přípravy klíčových meziproduktů 2a/2b: za použití sloučeniny 3a jako výchozí látky probíhá stereoselektivní reakce s otevřením kruhu s Lewisovým činidlem za vzniku sloučeniny 3b, která poté podléhá Suzukiho reakci, silanizaci, substituci a deprotekci, čímž vzniká klíčový meziprodukt 2b s celkovým výtěžkem přibližně 54 %. Metoda je znázorněna níže (obrázek 5):
Patent CN116768938A popisuje způsob přípravy klíčového meziproduktu 2a: za použití karbonylové sloučeniny (4a) jako výchozí látky se meziprodukt 1 připraví redukcí, TIPS ochranou a reakcí s 2,3-difluorbrombenzenem. Meziprodukt 1 podléhá asymetrické redukční aminační reakci za působení komplexačního katalyzátoru FeⅡ/EDTA a poté podléhá amonolýze s 20% vodným amoniakem za vzniku klíčového meziproduktu 2a (obrázek 6a).
V jiné literatuře (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) je popsán způsob přípravy klíčového meziproduktu 2b: za použití sloučeniny 2 jako suroviny se klíčový meziprodukt 2b získá katalýzou AlⅢ/EDTA. Způsob je následující (obr. 6b):
Patenty CN116640811A/CN116083385A popisují metodu přípravy klíčových meziproduktů 2a/2b: za použití sloučeniny 1/2 jako výchozí látky se klíčové chirální meziprodukty 2a/2b generují přímo jednostupňovou transaminázovou reakcí. Tento proces má nejen krátký syntetický krok, ale také významně zlepšuje chirální selektivitu a výtěžek klíčových meziproduktů 2a/2b. Metoda přípravy se dále vyznačuje mírnými reakčními podmínkami a bezpečnými následnými operacemi, což splňuje požadavky průmyslové výroby (obr. 7).
Chirální alkoholová sloučenina 4b je prekurzorem klíčových chirálních aminových meziproduktů 2a/2b. V současné době veřejně dostupné syntetické cesty spadají do dvou kategorií: chemické a chemoenzymatické.
V literatuře (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) společnost, která provedla původní studii, popsala cestu syntézy sloučeniny 4b asymetrickou redukcí: za použití dimethyl-2,3-pyridindikarboxylátu (5a) jako výchozí látky byl meziprodukt 4a získán Dieckmannovou cyklizační a dekarboxylační reakcí a poté byla chirální alkoholová sloučenina syntetizována asymetrickou redukcí za použití kovového katalyzátoru Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ s konverzí 100 % a ee ≥ 99,9 % (obr. 8).
Výzkumná společnost původně v patentu CN102066358B uvedla, že diketonová sloučenina (4a) byla redukována na 4b enzymatickou metodou, ale neuvedla konkrétní informace o reakci; později bylo v literatuře (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) uvedeno, že diketonová sloučenina byla redukována na 4b za katalýzy ketonreduktázy ES-KRED-119 s reakčním výtěžkem 81 % a hodnotou ee 99,2 % (obrázek 9).
Ketonreduktáza ES-KRED-119 použitá ve výše uvedené enzymatické metodě byla zakoupena od společnosti Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Společnost Shangke Biopharmaceutical modifikovala enzym v patentu CN202410502187.9 a koncentrace substrátu může dosáhnout 100 g/l.
Enzymatická asymetrická redukce lépe vyhovuje průmyslovým požadavkům na syntézu chirálních alkoholových sloučenin (4b). Následné studie se zaměřily na zlepšení katalyzátorů nebo screening a optimalizaci ketonreduktáz, což zde nebude podrobně diskutováno.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN a kol. Způsob výroby antagonisty receptoru CGRP, cykloheptapyridinu: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei a kol. Syntetické metody pro rimegepant a jeho meziprodukty: Čína, 114957247A[P]. 30. 8. 2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Způsob přípravy železného katalyzátoru a meziproduktu rimexamu: Čína, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Předběžná studie technologie syntézy fluorované chirální skupiny antagonisty receptoru CGRP Remegapanu metodou asymetrické katalytické aminace [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Způsob přípravy meziproduktu rimexamu: Čína, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian a kol. Vysoce účinná syntéza klíčových polymerních meziproduktů s použitím modifikované transaminázy [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai a kol. Efektivní a škálovatelná enantioselektivní syntéza antagonistů CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Prohlášení: Tento článek je reprodukován z webu Yaozhi.com. Obrázky a text jsou chráněny autorským právem jejich původních autorů. Tato reprodukce slouží pouze pro informační účely a neodráží názory této platformy. Máte-li jakékoli dotazy týkající se obsahu, autorských práv nebo jiných záležitostí, zanechte prosím zprávu na této platformě a my se jimi co nejdříve budeme zabývat.
Autorská práva © 2009–2026 YAOZH.COM. Všechna práva vyhrazena. Registrační číslo Ministerstva průmyslu a informačních technologií: ICP10200070-3
Číslo licence pro poskytování telekomunikačních služeb s přidanou hodnotou prostřednictvím internetu: YuB2-20120028. Osvědčení o kvalifikaci pro poskytování informací o léčivých přípravcích prostřednictvím internetu: (Yu)-Commercial-2021-0017
Webové stránky Yaozhi: Yaozhi.com | Yaozhi novinky | Přednáškový sál Yaozhi | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Kvalifikace společnosti | Kontaktujte nás
Autorská práva © 2009–2026 YAOZH.COM. Všechna práva vyhrazena. Registrační číslo Ministerstva průmyslu a informačních technologií: ICP10200070-3
Čas zveřejnění: 23. ledna 2026